大量临床研究中发现,KRAS是NSCLC中更常见的致癌驱动因素,高达30%的NSCLC病例携带KRAS突变。其中KRASG12C是肺癌中更常见的KRAS突变,占NSCLC所有KRAS突变的近一半。尽管患病率很高,但研制直接针对KRAS的靶向药物的努力在历史上一直未能成功,导致其被认定为“无药可治”。这一结果部分由于KRAS蛋白的独特结构:缺乏适合小分子的深层结合口袋。经过数十年的努力,2021年,索托拉西布被认定为首个获得加速监管批准的KRAS靶向药物。
索托拉西布(Sotorasib)作为一种针对KRAS G12C突变的肺癌治疗药物,其临床试验设计具有创新性和严谨性。
I期临床试验:主要评估药物的安全性、耐受性和药代动力学特性。试验结果显示,索托拉西布在剂量递增过程中表现出良好的耐受性,更大耐受剂量(MTD)确定为960 mg每日一次。
II期临床试验:进一步评估药物的疗效和安全性。试验纳入了124名KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,结果显示客观缓解率(ORR)为32.2%,疾病控制率(DCR)为88.7%。
III期临床试验:评估索托拉西布与传统化疗方案在晚期NSCLC患者中的疗效对比。试验结果表明,索托拉西布显著延长了患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
索托拉西布在不同肿瘤类型中的疗效存在差异:
非小细胞肺癌(NSCLC):在KRAS G12C突变的NSCLC患者中,索托拉西布的客观缓解率(ORR)为32.2%,中位无进展生存期(mPFS)为6.8个月,中位总生存期(mOS)为12.5个月。
结直肠癌(CRC):在KRAS G12C突变的CRC患者中,索托拉西布的客观缓解率(ORR)为7.1%,中位无进展生存期(mPFS)为4.0个月,中位总生存期(mOS)为6.9个月。
其他肿瘤类型:在胰腺癌、子宫内膜癌等其他肿瘤类型中,索托拉西布的疗效数据尚不充分,但初步结果显示其具有一定的抗肿瘤活性。
索托拉西布与其他靶向药物的联合应用也取得了积极的研究成果。例如,与EGFR抑制剂奥希替尼联合使用时,可以克服部分肿瘤对单一药物的耐药性。一项临床前研究发现,索托拉西布与奥希替尼联合应用可以显著抑制肿瘤细胞的增殖和迁移能力。此外,索托拉西布与免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抑制剂的联合应用也显示出良好的协同效应,可以提高肿瘤患者的生存率和生活质量。
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